למות משריטה? המלחמה האמיתית של עולם המדע

ה-28 לספטמבר 1928 ייזכר כיום אשר שינה את עולם המדע בכלל ואת עולם הרפואה בפרט. וכמו לא מעט תגליות מדעיות, גם זו התגלתה בכלל בטעות. מדען בשם אלכסנדר פלמינג שיצא לחופשת הקיץ, השאיר במעבדתו תרביות חיידקים שלא אוחסנו כראוי. עם סיום חופשת הקיץ ושובו למעבדה, גילה פלמינג כי התרבית העלתה עובש והזדהמה בפטרייה, וסביב הזיהום הפטרייתי נמצאו החיידקים מתים.

התרכובת הפטרייתית שבודד פלמינג, זו שגרמה למותם של החיידקים - נקראה פניצילין, והיא התבררה כידידותית לתאים חיים וכך באה לה האנטיביוטיקה הראשונה לעולם. פלמינג, שגילה את יכולותיה הפלאיות של הפניצילין, לא התאמץ להביאה לידי יישום רפואי והשאיר זאת לידי זוג חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד שחקרו את יכולותיה ומרכיביה והפכו אותה לתרופה מסחרית שנכנסה לשימוש לראשונה במהלך מלחמת העולם השנייה בריפוי מחלות זיהומיות, והביאה להם פרס נובל משותף על גילויה.

עם השנים התגלו סוגים שונים של תרכובות אנטיביוטיות, חזקות יותר וחזקות פחות, ומשפחות חדשות של תרופות נכנסו לשימוש מסחרי. האנטיביוטיקה הפכה לתרופה הנפוצה ביותר בטיפול במחלות זיהומיות למיניהן, ופצעים וזיהומים שעד לא מכבר נחשבו למסכני חיים נפתרו בגלולה בודדת.

זמן לא רב אחרי גילוי הפניצילין כבר התברר כי תרופת הפלא חזקה על חיידקים, אבל לא לאורך זמן, ובוודאי שלא על כולם. כבר ב-1947 – פחות מעשור אחר שנכנס לשימוש רפואי, התגלה חיידק ממשפחת הסטפילוקוקוס אארוס (staphylococcus aureus) שעליה ערך פלמינג את מחקרו, שאובחן כעמיד לפניצילין. מעט מאוחר יותר חקר האנטיביוטיקה המתפתח הרחיב את סדרת הפניצילין והוציא מתוכה את המתיצילין החזק יותר, שיכל גם לחיידק הסורר. עד שבשנות השישים נצפה לראשונה חיידק נוסף ממשפחת הסטפילוקוקוס, המוכר בשם MRSA, שאובחן כעמיד גם למתיצילין. המילה האחרונה בחקר האנטיביוטיקה הגיעה בדמותו של הואנקומיצין שנתן מענה לחיידק העמיד, עד שגם לו קמו גיבורים בדמות חיידקים עמידים שדרשו את השלב הבא בחקר האנטיביוטיקה. מיני אז מנהל עולם הרפואה תחרות קשה בין החיידקים המתחזקים לפיתוחים המתחדשים, במטרה להקדימם.

שיעור בכימיה
אבל תחילה מעט כימיה:

האנטיביוטיקה מחולקת לשלוש קטגוריות המסווגות על פי השפעתן על החיידקים, כאשר כל קטגוריה מורכבת ממספר קבוצות בעלות מרכיבים ביולוגיים שונים, ובהתאם לכך דפוס פעולה שונה. גם החיידקים עמם מתמודדת האנטיביוטיקה אינם בעלי מבנה אחיד, ולכל אחד תותאם אנטיביוטיקה על פי תנאיו הייחודיים.

קבוצת הפניצילין שאביה כאמור היה החומר האנטיביוטי הראשון, מורכבת מארבעה אטומים היוצרים תרכובת אורגנית חדשה הבנויה במבנה מרובע ומכונה בטא (הספרה היוונית המציינת את מספר האטומים) לקטם (המונח המתאר תרכובת היוצרת מרובע). התרכובת האורגנית החדשה פוגעת באנזימים האחראים על בניית דופן התא של החיידק, ומביאה לחדירת מים לתא הגורמים למותו של החיידק. יתרונה של קבוצה זו הוא בעובדה שפעולתה מביאה למותו של החיידק ולהרס מוחלט של התא, אולם העובדה שפעולת החומר האנטיביוטי היא בהשמדת דופן התא, מצמצמת את השפעת החומר לחיידקים המורכבים מדופן תא עבה (המכונים גראם חיובים על שם תגובתם לצביעת גראם) ובשל כך רגישים לפגיעה בו, ואינה פועלת על החיידקים שפגיעה בדופן תאיהם לא משפיעה עליהם (ומכונים גראם שליליים). מנגד ישנם קבוצות אנטיביוטיקה נוספות שמבניהן הכימי ודפוס פעולתן דומים למבנהו ולפעולתו של הפניצילין, אולם עמידותם וחוזקם הגוברים על החיידקים בעלי הרגישות הנמוכה לפגיעה בתאיהם, ביטלו את פגיעתם בחיידקים בעלי הרגישות הגבוהה.

קבוצה נוספת של אנטיביוטיקה היא הואנקומיצין. מבנהו הכימי של הואנקומיצין שונה ממבנהו של הפניצילין, ואטומיו אינם מסודרים בריבוע. גם השפעתו על החיידקים אינה באמצעות פגיעה באנזימים האחראים על דופן התא, אלא דרך עיכוב התפתחות התא על ידי אנזימים המשבשים את התגובות הכימיות בין מרכיבי הדופן. הקשרים הכימיים בין המרכיבים אינם זהים בכל החיידקים, כך שסגנונו הייחודי של החומר מצמצם את השפעתו לאותם חיידקים בעלי מבנה מולקולארי מסויים, בנוסף לחיידקים החסינים מפגיעה בדופן תאיהם, שגם אינם נכללים בקבוצת היעד של קבוצה זו.

הקבוצה העיקרית הנוספת היא הקינלונים. קבוצה זו היא היעילה מכולם, משום שאטומיה אינם מסודרים בריבוע והיא אינה פוגעת בדופן התא. התרכובות הנמנים על קבוצת הקינלונים פוגעים באנזימים חיוניים לשכפול הד.נ.א. של החיידק וגורמים למותו, אולם אינם מביאים לחיסולו המוחלט של התא החיידקי. ישנן עוד קבוצות אנטיביוטיות שונות שפוגעות בקשרים כימיים חיוניים ומעכבות את יצירת החלבונים, אבל אינן ממיתות את החיידק ובטח שלא הורסות את התא ועיקר השפעתם היא במניעת ריבוי החיידקים והתפתחותם.

כך התפתח המאבק
עם השנים, הלך השימוש באנטיביוטיקה ונעשה נפוץ יותר, וככל שהוא נעשה נפוץ כך הוא נעשה יעיל פחות. החיידקים הרבים שנחשפו שוב ושוב לאנטיביוטיקות השונות, החלו לפתח עמידות כנגדן דרך הישרדותם של החיידקים המעטים שאינם מושפעים מהחומר האנטיביוטי, והחלו להתרבות עד שהפכו לדומיננטיים יותר, ובאמצעות רכישת תכונות מחיידקים עמידים באמצעות מקטעי ד.נ.א. המכונים פלסמידים, והמשבשים את פעילות החומר האנטיביוטי.

האנטיביוטיקה שהייתה הראשונה להינזק היא כאמור הפניצילין, שהמבנה הכימי הייחודי לה הביא לכך שכל פגיעה בו מנטרלת את השפעתה. כנגד ארבעת האטומים היוצרים את התרכובת המרובעת הפעילה בפניצילין, הופיעו חיידקים בעלי אנזים המכונה בטא לקטמאז, המפרק את המבנה הריבועי של החומר האנטיביוטי ומוציאו מכלל פעולה. האנזים החדש שנרכש בהדרגה בקרב החיידקים, איים לבטל לחלוטין את כל האנטיביוטיקה ממשפחת הפניצילין, עד שבאה העזרה בדמותה של המתיצילין שנמצאה כעמידה להשפעתו של הבטא לקטמאז ואינה מתפרקת במפגש עימו. החיידקים המובסים לא אמרו נואש, ומצאו את הפתרון בשינוי החלבונים דרכם חודרת האנטיביוטיקה ופוגעת בדופן התא. כך נולד לו חיידק ה-MRSA הנזכר לעיל, שחסינותו מהשפעתן של האנטיביוטיקות השונות הכניס לחרדה את עולם הרפואה שדאג לגורלה של האנטיביוטיקה.

גם מול קבוצות הואנקומיצין והקינלונים שלכאורה אינם מושפעים מהבטא לקטמאז בשל העובדה שמבנה הבטא לקטם אינו קיים בהם והם אינם פוגעים בדופן התא, נמצאה עמידות המנטרלת את השפעתן. שתי קבוצות אלה שפועלות כנגד עיכוב התגובות והקשרים הכימיים, מוגבלות למערכת קשרים ומבנים הרגישים לאנזימים שמכילים התרכובות האנטיביוטיות. כנגד זה שינו החיידקים את מבני הקשרים ואת הדרכים המשפיעות והפכו גם את האנטיביוטיקה הזו לחסרת תועלת.

אחת הצורות המרתקות בה פועלים החיידקים כנגד האנטיביוטיקה, היא פיתוח מנגנון השואב את החומר האנטיביוטי מחוץ לתא דרך משאבות efflux הפולטות את הרעלים שחודרים אל התא מבחוץ.

הגורם העיקרי לעמידותם של החיידקים, הוא כמובן החשיפה הגבוהה לאנטיביוטיקה. ככל שהחיידקים פוגשים יותר בתרופות שנועדו להשמידם, כך הם מפתחים עמידות מהר יותר. מסיבה זו הפכו בתי החולים לחממות לחיידקים עמידים, ומחקר שנערך בבית החולים 'שערי צדק' ב-2008 באמצעות בדיקת החלוקים של 135 רופאים ואחיות, העלה כי בבגדיהם של שישה רופאים ושל 21 אחיות נמצאו דגימות של חיידקים עמידים, לרבות שמונה דגימות של החיידק MRSA.

עוד גורם העומד מאחורי החשיפה הגבוהה לאנטיביוטיקה, היא תעשיית המזון מן החי. האנטיביוטיקה שמונעת התפשטויות זיהומיות וכדו', משמשת גם כזרז גדילה ומאיצה את התפתחותם של בעלי החיים. משקי הענק שמעוניינים לזרז את שחיטתם של בעלי החיים, מזריקים להם אנטיביוטיקה לרוב במטרה לשחוט אותם בגיל צעיר. מחקרים שנעשו בארצות הברית הגיעו למסקנה כי 70% מסך צריכת האנטיביוטיקה ברחבי ארה"ב היא במשקים למטרות מסחריות. גם התעשייה הרפואית לא יוצאת נקייה, והאשמות רבות מופנות לעברה בטענה כי היא מעודדת שימוש באנטיביוטיקה במטרה למקסם את רווחיה, ובכך מביאה נזק לכל חולי העולם.

לחשוב על תחליפים
ארגון הבריאות העולמי הכריז בעבר כי העמידות לאנטיביוטיקה היא אחד מהאיומים על בריאות העולם בתקופה הנוכחית. בדו"ח שפרסם המרכז לבקרת מחלות בארה"ב לפני פחות משנה, ואשר נפתח בכותרת המכריזה כי עמידות האנטיביוטיקה היא מאיומי הבריאות החמורים ביותר כיום, נטען כי למעלה משני מיליון איש חולים בחיידקים העמידים לאנטיביוטיקה, כאשר מעל עשרים אלף מקרים מסתיימים במוות.

הגדיל לעשות מנהל המרכז, ובראיון שנערך עמו טען כי "במשך הרבה זמן היו בעיתונים כתבות שכותרתן 'סוף עידן האנטיביוטיקה?' עם סימן שאלה. אני אומר שאפשר לשנות את הכותרת ל'סוף עידן האנטיביוטיקה', נקודה. אנחנו בעידן שאחרי האנטיביוטיקה. במיטות שלנו שוכבים עכשיו אנשים עם מחלות שלפני חמש שנים יכלנו לרפא ועכשיו אנחנו לא יכולים".

את משמעותה של העמידות לאנטיביוטיקה היטיבה לתאר מנכ"לית ארגון הבריאות העולמי, באומרה כי "עידן של פוסט־אנטיביוטיקה פירושו, למעשה, סופה של הרפואה המודרנית כפי שאנחנו מכירים אותה. דלקת בגרון ושריטה בברך של ילד יוכלו שוב להרוג". גם המדען הראשי של אוסטרליה השמיע את דעתו על משמעות תום עידן האנטיביוטיקה, וטען כי "כשבאמת נגיע לעידן שאחרי האנטיביוטיקה, אנשים ימותו ממחלות כמו דלקת גרון". ואכן, אמנם עדיין לא הגענו לעידן שאחרי האנטיביוטיקה - שהיא עדיין התרופה הנפוצה ביותר כנגד מחלות זיהומיות, אבל ישנם כבר מספר חיידקים שעמידים לכל אנטיביוטיקה שידועה לרפואה, וגם הישארותם של שאר החיידקים מחוץ למעגל העמידות תלויה בהפחתת השימוש ובשימוש נכון.

במטרה להתמודד עם קץ האנטיביוטיקה הקרב, משקיע מדע הרפואה מאמצים רבים בפיתוח אנטיביוטיקה חדשה וביצירת דרכים חדשות שיגברו על העמידות שפיתחו החיידקים. אחת מהאפשרויות היא פיתוח תרופות מבוססות פפטידים. הפפטידים המהווים חלק ממערכת החיסון בבני אדם ובבעלי חיים, והם גורמים למותו של החיידק דרך היצמדותם לקרום התא ולפירוקו.

פריצות דרך משמעותיות בחקר הפפטידים כשלב ביניים בפיתוח אנטיביוטיקה חדשה נעשו בישראל במכון וייצמן ובטכניון, כאשר ב-2008 אף רשם הטכניון פטנט על שמו של פרופ' עמרם מור, שהצליח לבודד פפטידים של צפרדעי קוף והראה כי יעילותם של הפפטידים לא פחתה כלל עם הזמן, בעוד יעילותה של האנטיביוטיקה כן פחתה, מאחר והחיידקים מסוגלים לפתח עמידות כנגד האנטיביוטיקה. מור יצר מאגר של חומרים דמויי פפטידים מהם אפשר ללמוד על המנגנון שיוכל לשמש באנטיביוטיקה החדשה. במקביל התפרסמה כתבה בעיתון המדעי הנחשב nature המספרת על אנטיביוטיקה חדשה שנתגלתה, ויכולה להתמודד גם עם חיידקים קשים שפיתחו עמידות כנגד החומרים האנטיביוטיים המוכרים.

ואולי צריך להודות בתבוסה ולשנות מדיניות מול החיידקים. כך למשל טוען ד"ר בראד ספלברג, מומחה למחלות זיהומיות מאוניברסיטת קליפורניה, בראיון ל'כלכליסט' לפני חצי שנה. לדבריו, "הניסיון שלנו להרוג אותם הוא מה שמעודד את הברירה הטבעית שלהם. אולי אם נפסיק לנסות להרוג אותם, העמידות תצמח מהר פחות. זו צריכה להיות המטרה". וגם רעיונות ליישום יש לו "למשל מפתחים טיפולים שפועלים על האדם במקום על החיידק. אנחנו יודעים כבר הרבה זמן שבזמן זיהום חיידקי רוב הנזק נגרם על ידי הגוף עצמו ולא על ידי החיידק. אם בזמן טיפול בחיידק הגורם לדלקת שחפתית של קרום המוח, לדוגמה, נותנים לחולה סטרואידים שמחלישים את מערכת החיסון, מצבו של החולה משתפר. עוד אפשרות היא לפתח טיפולים שמנטרלים את החיידקים בלי להרוג אותם. כבר יש כמה מחקרים, שלא הגיעו לשלב הקליני, שרומזים שאפשר לעשות את זה. לפני כשנה פרסמה המעבדה שלי מאמר שמציג סוג חדש של אנטיביוטיקה המונעת מחיידק מסוים לבצע רק את הפעולה שגורמת למחלה. אם תתני את התרופה הזאת לעכבר, החיידק ימשיך לשגשג, אבל העכבר לא יחלה, ובסופו של דבר המערכת החיסונית שלו תיפטר מהחיידק בעצמה".

'בחדרי' גם ברשתות החברתיות - הצטרפו!